1992年，在自由城度過了五年時光的卡爾·喬韓森被哥哥斯威特·喬韓森叫回洛聖都，為遭人謀殺的母親貝弗莉·喬韓森辦理後事。離開機場不久後，卡爾被流氓警察集團C.R.A.S.H的頭目弗蘭克·湯普尼擋下，兩人曾經有過過節。湯普尼將卡爾牽連入一位警察的謀殺案中，並威脅如果不配合就把卡爾送入監獄。

回到故居葛洛夫街，卡爾與坎德爾、斯威特，以及幫派裡的老成員梅爾文·哈裡斯(斯莫克)與蘭斯·威爾遜(萊德爾)團聚，當他得知在自己離開的日子裡，葛洛夫家族失去了大量地盤，便決定留在家鄉，與其他人重振葛洛夫街。卡爾隨後與坎德爾的男朋友，派拉斯-阿茲塔卡斯-瓦裡奧斯幫的領導塞薩爾‧維阿潘多合作，逐漸恢複了幫派的勢力，卡爾因此重新獲得了斯威特的尊重。不料，卡爾收到塞薩爾的情報，不僅發現斯莫克和萊德爾叛變，投靠巴勒幫和C.R.A.S.H，還發現他們是殺害他母親的凶手。

隨後在一場槍戰中，斯威特負傷被捕，卡爾則被C.R.A.S.H帶到鄉下，同時開啟了遊戲的第二部分，經歷了這一切都葛洛夫街吩吩綻，斯莫克和萊德爾與巴拉斯合作接管了洛聖都，並讓x品流淌街頭，之後卡爾被迫與C.R.A.S.H合作。湯普尼開始要卡爾消除所有其腐敗證據。

期間，卡爾和塞薩爾的親友卡特琳娜共同在該地區策劃數起搶劫案，賺取資金。他還認識了一位名為特魯斯的嬉皮，幫助他搶奪收割機。在一場賽車比賽中，卡爾偶遇了三合會的頭目吳梓穆(吳子)，卡爾在和卡特琳娜和他的新男友克勞德(GTA3的主角)的一場賽車後，根據契約卡爾在聖輝洛獲得一間修車廠，卡特琳娜和克勞德去往自由城，卡爾便和特魯斯前往那裡，與塞薩爾和坎德爾一起經營修車廠以供盈利。

待在聖輝洛的同時，卡爾發現斯莫克和萊德與 “Loco Syndicate” 組織聯合製x。卡爾滲入該組織，確認其領導者是神秘的麥克·托雷諾，並與塞薩爾和三合會共同消滅了萊德爾和該組織的其他頭目-----基茲易和門德斯，還用RPG擊落了托雷諾的直升機，最後摧毀了該組織的製x廠。在這之後，卡爾與塞薩爾買下了一家汽車展示中心，生意越做越大。

不久之後，卡爾接到一個不知名的男人用變聲器打來的電話，要求在沙漠的農場和卡爾見面。那名男子便是麥克·托雷諾。其實托雷諾並沒有死，他透露自己是政府特工，並用其哥哥作為威脅，暗地裡讓卡爾為自己賣命，從而換取斯威特的自由。同時，卡爾來到拉斯文圖拉，吳子邀請他當四龍賭場的合夥人，在那裡三合會中面臨其他黑手黨控制城市的困境，四龍賭場飽受排擠。

當卡爾得知是辛達克和裡昂家族搞的鬼時，就與吳子策劃搶劫裡昂家族控制的卡裡古拉賭場。其實，卡裡古拉賭場是由兩個勢不兩立的黑手黨控制的——辛達克和裡昂家族。他們誰也信不過誰，於是他們決定找一個第三方的人物來管理賭場，律師肯·盧森博格被選中。

由於在罪惡都市時沉迷吸x，肯·盧森博格被湯米趕出了罪惡都市而來到聖安地列斯，正一籌莫展，便接過了這個活。但他不知道，這其實是把他往懸崖上推，因為他被夾在兩個家族中間，而這兩個家族隨時都準備翻臉，到翻臉的時候，第一個倒下的，就是他這個中間人。卡爾拉攏了肯·盧森博格，打擊了辛達克家族以獲取裡昂家族的信任，最終成功搶劫，為三合會在拉斯文圖拉贏得了地盤。卡爾同時碰見了想輕生的說唱歌手瘋狗多特並且救下了他。為表感謝，瘋狗多特讓卡爾在他複出的時候當他的經紀人。

與此同時，湯普尼擔心自己遲早要被抓起來，於是讓搭檔艾迪·普拉斯基殺死卡爾，並處置C.R.A.S.H的告密者赫爾南德斯。在卡爾在挖掘墳墓時，受傷的赫爾南德斯試圖還擊，卻被普拉斯基射殺並跌入墓中。普拉斯基隨後逃跑，最終卡爾殺死了他。

瘋狗多特康複後，與卡爾回到洛聖都重燃他的音樂生涯，而托雷諾托付給卡爾最後一項工作，要求他用軍機摧毀敵方的間諜船。任務完成後，斯威特被釋放，富有且功成名就的卡爾試圖讓斯威特與自己共事，但斯威特因為卡爾沒有試圖恢複幫派而拒絕他的要求，卡爾便和其奪回葛洛夫街。這期間，湯普尼因涉嫌多項罪名遭到審判，但無罪釋放了，這引發了人們的不滿而爆發了全市動亂。卡爾和塞薩爾互相收複幫派地盤以便有足夠的權力打聽斯莫克的下落。

斯威特隨後得知斯莫克藏身於城市裡的一處製x窩點，他和卡爾準備一起幹掉斯莫克，最後卡爾獨自進入窩點，一路殺到頂樓，殺死了斯莫克，這時湯普尼突然出現在卡爾的眼前，拿了斯莫克販x的錢，打算離開洛聖都。

湯普尼衝出大樓，坐上一輛消防車逃走，隨即斯威特和卡爾追擊，最終湯普尼的消防車失去控制，撞破葛洛夫街盡頭橋梁的護欄，卡爾和朋友們見證了湯普尼的死，之後卡爾的家人和朋友們聚集到卡爾家開會，卡爾的朋友們慶祝卡爾成功時，他轉向離開。

當坎德爾問他去哪時，他回答道： “我想去看看街上發生了什麽。” 之後卡爾接到了卡特琳娜的電話，電話裡卡特琳娜和克勞德正在 “翻雲覆雨” ，之後卡特琳娜嘲笑了卡爾一番。整個遊戲的劇情便到此結束。

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來源：遊俠網